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慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Viral Hepatitis B,CH-B）是一種嚴重危害人類健康的常見病，慢性乙肝的防治是一個全球性公共衛生問題，已引起世界各國的關注。我國是病毒性肝炎的高發區，平均年發病率爲120-140/10萬。其中尤以乙型肝炎（HB）爲突出。我國乙型肝炎病毒（HBV）感染率高達57.63%，即全國至少有6億人感染過HBV。HBsAg陽性率9.75%，約有1.2 億人，佔全球的1/3；其中約1/4將發展爲慢性肝病，部分患者可發展爲肝硬化，甚至演變爲肝癌。目前有現症慢性乙肝患者2000多萬人。每年有23.7萬人死於乙型肝炎相關的疾病，其中有15.6萬人死於肝癌。乙型肝炎不僅嚴重危害我國人民的健康，而且還爲國家帶來嚴重的社會經濟負擔。慢性乙肝的治療時間長，醫療費用較高，再加不恰當的濫用藥物，更加重了額外的經濟負擔。我國每年用於治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接醫療耗費約300億元人民幣。因此，加強病毒性肝炎的預防；探求慢性肝炎的有效治療方法，是當前亟待解決的重大課題。
慢性乙型肝炎的治療包括：1.抗病毒治療；2.免疫調節治療；3. 中醫藥治療； 4.“保肝”藥物對症治療；5.基因治療；6.心理治療及基礎治療。
一、治療措施和藥物介紹
1、一般措施
基礎治療是最基本的治療，許多急性乙肝和輕型的慢性乙型肝炎病人，可經休息、營養而病情緩解。首先應給予合理飲食，營養支持，禁忌菸酒。生活工作中應勞逸結合，適當休息，避免過勞。但在急性乙肝早期肝酶明顯升高或者慢性肝病病變明顯活動時，均應臥牀休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒攜帶者常有種種心理負擔，醫生應作耐心的解釋，幫助病人解除心理負擔，尤爲重要。病人也應該樹立準確的觀點，慢性乙型肝炎並非不治之症，定期隨訪和經過恰當的治療可以防止病情發展甚至治癒疾病。
2、“保肝”藥物
輔助和對症藥物的治療俗稱“保肝”治療。目前輔助藥物衆多，商品名稱更多，按其作用類型可區分爲幾大類，有些藥物可能同時有多方面的作用。包括：護肝藥物有肌苷、益肝靈（水飛薊素）、VitB、VitC等；緩解炎症藥物有複方甘草甜素、甘力欣、強力新（強力寧）等；降酶藥物有聯苯雙酯、五味子、垂盆草等；退黃藥物有門冬氨酸鉀鎂、腺甘蛋氨酸、苯巴比妥等；中草藥有山豆根（肝炎靈）、苦蔘素等；抗纖維化藥物有干擾素、秋水仙鹼等。但是，理論上有某種“護肝”作用的藥物，經吸收代謝後在體內未必有同樣作用；且體內代謝過程極其複雜，加強或者抑制其中一個環節，亦難以預知其最終結果。目前尚不存在特別有效的“護肝”藥物。
我國有源於中藥的多種降酶藥物，肝炎的降酶治療是我國醫生的特長。一般而言，血清轉氨酶降低即是肝臟炎症的緩解。然而，在臨牀上，有時血清轉氨酶水平高低並不能評價肝內炎症活動程度的輕重，有時應用降酶藥物使ALT復常，但肝組織炎症壞死仍很明顯，從而失去了判斷病情的尺度。
“保肝”治療在急性肝炎、不適合抗病毒藥物的慢性乙肝和不同基礎疾病的肝功能衰竭病人，常是主要的治療手段。但是對於慢性乙肝病人，肝臟炎症緩解後常常仍然存在病毒感染，因此“護肝”治療只是階段性的處理，而關鍵在於清除病毒。
3、免疫調節藥物
許多臨牀現象表明：慢性乙肝的發展和後果，主要取決於宿主的免疫應答，故應用一些免疫調節藥物，可能阻止或改變疾病的發展。免疫調節藥物包括：免疫增強劑如左旋咪唑、胸腺肽α等；免疫抑制劑如糖皮質激素、秋水仙鹼等；重組細胞因子如白細胞介素-2、白細胞介素-12、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等；其他如轉移因子、特異性免疫核糖核酸、乙肝免疫球蛋白等。免疫調節藥物須在醫生的指導下使用。
4、抗病毒藥物
目前認爲，乙肝病毒的持續感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導致病情發展、惡化至肝硬化、HBV相關性肝細胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關鍵。目前尚無一種能迅速、直接清除乙肝病毒的藥物。目前最好的抗病毒藥物的療效也僅能達到50％左右。國內外醫學界所公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：α干擾素和核苷類似物。α干擾素如賽若金（重組人干擾素α1b）、進口及國產干擾素α2b、α2a、組合干擾素、長效干擾素等。核苷類似物如Lamivudine、泛昔洛韋等。
下面重點介紹抗病毒治療。
二、抗病毒治療
HBV複製週期：HBV感染肝細胞後，不完整的雙鏈DNA進一步形成完整的雙鏈DNA；進入肝細胞核，形成超螺旋共價閉合環狀DNA（cccDNA）。cccDNA極爲穩定，是病毒DNA的來源，並促使病毒蛋白質合成。以cccDNA爲模板產生全長mRNA，mRNA依賴DNA聚合酶複製成不完整的雙鏈DNA。這種不完整的雙鏈DNA可以在內質網與抗原蛋白結合，形成新的有感染能力的成熟病毒顆粒釋放入血；也可再進入肝細胞核形成cccDNA。如此周而復始。
病毒複製及抗病毒藥物作用機理：病毒複製可分爲吸附、穿入、脫殼使核酸暴露、轉錄爲mRNA、轉譯成病毒複製酶、以原病毒核酸爲模板，合成互補核酸鏈（cDNA或者RNA)、再以互補核酸爲模板，複製子代核酸、然後裝配成新的病毒、自感染細胞釋放等階段。抗病毒藥物的作用機理就是通過阻斷病毒複製過程中的某個環節，達到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的發生和發展之目的。譬如，通過抑制病毒穿入或脫衣、抑制病毒DNA或RNA的合成、抑制病毒的DNA多聚酶或核酸還原酶或特異性胸苷激酶、阻止晚期mRNA和病毒蛋白的合成、誘生干擾素、激活巨噬細胞、促進機體非特異性和特異性防禦功能等不同的途徑，達到抗病毒的功效。
抗病毒治療的療效判定標準：
治療結束時完全應答：即完成療程時，血清ALT復常，HBeAg轉陰/ HBeAg 轉陽（血清轉換），HBV-DNA轉陰或伴HBsAg轉陰。
隨訪1年持續應答：即治療結束，停藥隨訪1年仍達到完全應答標準,無復發。
無應答：末達上述完全應答及持續應答標準者
1、α干擾素（Interferon-α, IFN-α)
α干擾素是被美國食品與藥品管理署（FDA）最早批准的用於慢性乙肝抗病毒治療的藥物，迄今在臨牀上已經使用了20多年，它是國際公認的治療慢性乙肝的有效抗病毒藥物，並且被認可對慢性乙肝有明確的長期療效。
α干擾素主要有四大生物學作用：抗病毒、抗細胞增殖、免疫調節和抗肝纖維化作用。
α干擾素作用機制：
α干擾素的作用機制包括兩條途徑：直接抗病毒作用 和免疫調節作用。其直接抗病毒作用是抑制乙肝病毒的複製，主要作用靶位點是HBV DNA。因此，有效病例不僅抑制HBV DNA複製，同時還可以抑制病毒蛋白的表達，表現爲HBV及HbeAg均可能轉陰。另外α干擾素通過免疫調節機制，調節機體對乙肝病毒的免疫應答，以協助抗病毒效應。α干擾素的臨牀療效：
α干擾素的臨牀療效有：抑制病毒複製，促進病毒清除；減輕肝臟炎症及壞死，促進肝細胞修復；阻止或延緩發展爲肝硬化；減少HBV相關性肝癌的發生率；改善患者的生活質量，延長生存期；緩解、減輕臨牀症狀。
干擾素治療慢性乙肝的劑量，國內採用300萬單位至500萬單位，每週三次或隔日一次，肌肉注射，療程4~6個月。國外採用500萬單位至1000萬單位，每週三次，皮下注射，療程4~6個月。持續應答療效爲25%~40%。筆者在深圳應用干擾素α-1b（賽若金）3百萬單位、5百萬單位、10百萬單位治療146例慢性乙肝，每日一次，肌注，連用7~14天后改爲隔日一次，療程6個月。結果，持續應答率分別爲27.9%、50.0%、51.6%。副反應比較，300萬單位組與500萬單位組相近，而1000萬單位組明顯多於前兩組。經綜合分析，我們推薦劑量爲500萬單位。
國內外文獻報導，α干擾素具有明確的長期療效，如使血清纖維化指標改善，肝臟組織學改善（G/S），肝細胞癌發生減少，存活率提高，生活質量改善等。2、抗病毒治療：核苷類似物近十年來，對核苷類似物抗HBV作用進行了廣泛研究。已經進入臨牀試驗或者已投入臨牀使用的核苷類似物有兩大類：一類是脫氧胞嘧啶核苷，如拉米夫定（Lamivudine）；一類是無環鳥苷脫氧鳥嘌呤類似物，如泛昔洛韋。以Lamivudine爲例，介紹核苷類似物在慢性乙肝治療中的應用。
Lamivudine作用機制：
Lamivudine在HBV感染細胞和正常細胞內代謝經磷酸化生成其磷酸鹽，磷酸鹽對HBV聚合酶及逆轉錄酶具有抑制作用，從而抑制病毒複製循環中的逆轉錄過程，同時又可與胞苷酸（LTP）競爭性摻入HBV DNA鏈中，終止DNA鏈的延伸，阻斷病毒DNA的合成。但是Lamivudine不能抑制及清除肝細胞內病毒的超螺旋結構cccDNA，因此停藥後可能病毒再度複製，故需長期服用，以取得持久效果。此外，Lamivudine阻止病毒旦白的表達作用弱，所以HBeAg轉陰率低。
Lamivudine臨牀療效
Lamivudine具抑制HBV複製，促進肝功能復常，減輕肝臟的炎症和壞死，阻止或延緩肝纖維化和肝硬化的進程等臨牀作用。國內外大量臨牀試驗結果顯示，口服Lamivudine每日100毫克，療程1~3年，血清HBV DNA水平有明顯下降，一般在治療2~4周就有明顯下降，治療1年後的轉陰率爲70~80%；隨HBV DNA下降而血清ALT復常率約60~70%；肝組織病變改善率50~70%；HBeAg血清轉換率20%左右。
國內 “拉米夫定治療慢性乙型肝炎2年試驗總結”（2000年第三期《肝臟》雜誌）報道：Lamivudine治療1年，e抗原轉陰和e抗體轉陽的發生率（血清轉換率）爲8.3%；治療2年，血清轉換率爲11.5%.
病毒YMDD變異
在Lamivudine治療慢性乙肝的長期服藥過程中，有部份病人體內的HBV DNA聚合酶基因發生變異，以YMDD變異多見。另亦可出現YVDD、YIDD變異。
在YMDD變異體中，由於HBV DNA聚合酶與核苷酸結合區域構象發生改變，使之對Lamivudine及核苷酸親和力減低，對HBV複製的抑制減解，從而導致對Lamivudine耐藥性的發生。
在Lamivudine治療慢性乙肝過程中，YMDD變異的發生率，各地報道不一致。療程52周（1年）約有15%~20%發生變異，療程2年以上則約30%左右發生變異。上海姚光弼報道20.1%(18/88)，(治療1年)。臺灣廖運範報道58.2%(32/55)，(治療2 年)。深圳周伯平報道12.8%( 5/39)，(治療1年)。國外多中心研究報道24%(81/335)，(治療2年)。
國內 “拉米夫定治療慢性乙型肝炎2年試驗總結”（2000年第三期《肝臟》雜誌）報道：Lamivudine治療1年和2年，病毒變異率分別爲14.6%和49.7%.
三、慢性乙肝的治療策略
慢性乙肝，在臨牀學診斷方面，是指急性乙型肝炎病程超過半年，或原有乙型肝炎或HBsAg攜帶史，本次又因同一病原再次出現肝炎症狀、體徵及肝功能異常者，可以診斷爲慢性乙型肝炎。若發病日期不明或雖無肝炎病史，但肝組織病理學檢查符合慢性乙型肝炎，或根據症狀、體徵、化驗及B超檢查綜合分析，亦可做出相應診斷。
在病原學診斷方面，指臨牀符合慢性肝炎，並有以下任何一項陽性（現症HBV感染標誌）1)血清HBsAg陽性和／或HBeAg陽性 2)血清HBV DNA陽性 3)血清抗－HBc IgM陽性 4)肝內HBcAg和／或HBsAg陽性，或HBV-DNA陽性
注：HBsAg持續陽性6個月以上，但無任何臨牀症狀和體徵，肝功能正常者，診斷爲慢性HBsAg攜帶者，而不是慢性乙型肝炎。
慢性乙肝的治療目的是：1.抑制病毒複製，促進病毒清除；2.減輕肝臟炎症及壞死，促進肝細胞修復；3.阻止或延緩發展爲肝硬化；4.減少HBV相關性肝癌的發生機率；5.改善患者的生活質量，延長患者的生存期；6.緩解、減輕臨牀症狀。
慢性乙肝病人的康復，是在抗病毒治療以清除病毒的前提下，在於休息、飲食和綜合性的治療措施。
α干擾素是目前公認的有明確療效的抗病毒藥物。
同時符合以下條件者適合使用α干擾素治療：1）HBV複製 ：HBeAg陽性及HBV-DNA陽性。2）血清ALT異常 3）肝組織炎症分級≥ G2級。
α干擾素治療方案是：500萬單位，隔日一次（或每週三次），療程6個月，可視病情延長至1年。應用藥品經濟學分析α-干擾素治療慢性乙肝的成本-效果：
1.背景：從國內外近50年的經濟發展統計表明，無論是中國(發展中國家)，還是美國（發達國家），其每年醫療衛生保健費用開支的逐年增長超過了國家GDP增長的速度。雖然衛生需求是社會財富和社會文化的體現，但是由於醫療衛生保健費用的逐年大幅增長勢必影響國家其他社會部門可利用的資源。因此，藥品經濟學分析就引起了各國政府的關注。
2.藥品經濟學分析的目的：
運用經濟學分析方法，從社會整體角度出發，綜合考慮多方面的因素，使有限的藥品資源能在防治疾病中優化使用，最大限度地爲患者提供好處和健康。提高質量、增加醫療技術的效益，必須同其成本相權衡。必須用其效果和效益進行評價。
3.分析的方法：成本確定分析；成本-效益分析；成本-效果分析。
4.α-干擾素治療慢性乙型肝炎的成本-效果分析文獻報道，α-干擾素治療組HBeAg轉陰率45.6%，(對照組9.1%)；HBsAg轉陰率7.7%，(對照組1.7%)；治療組將減少肝硬化的絕對累積發病率13%；減少失代償性肝硬化9%；減少肝癌4%。治療組可增加病人估計壽命3.1年，質量生命調整年（QALY）3.4年，節省終生治療費用$6800美元。我國上海、北京、南寧、石家莊等四城市調查顯示：α-IFN治療比常規治療每1000例HBeAg陽性的CH-B病人，結果，慢性乙肝向肝硬化（代償期）的年轉化率從17%降至12.1%。30年內可拯救124.6個生命；共延長2188.8個人年的壽命，增加2908.1個QALY。成本效果比值提示，每延長一個人年爲4795元人民幣，每獲得一個QALY爲3529元（按南寧市醫療收費標準）。結論，α-干擾素治療雖然價格較貴，但是通過每生命年成本(YOLS)；調整質量生命年成本（QALY）；挽救每例病人生命的費用等數據的分析。還有直接成本、間接成本、無形成本等綜合分析。結果顯示，α-干擾素治療慢性不僅能延長病人估計壽命，提高生活質量，而且減少直接醫療成本及間接醫療成本。(深圳市肝病研究所 馬爲民教授)
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