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長期以來，臨牀用藥只分兒童劑量、成人劑量和老年人劑量，而忽略了成人性別的差異，這是由於藥物在人羣中的個體差異掩蓋了性別差異，造成人們視覺的盲點。然而，事實爲我們撥開了迷霧，迫使我們不得不去重新思考、面對這樣一個問題—— 30多年前，研究人員首次注意到男、女體內藥物動力學的差異。他們發現，在婦女月經週期的排卵期和黃體期，安替比林通過肝臟代謝的速度比男性快很多。但是，美國愛荷華州的藥學教授Mary J． Berg指出，這一發現僅僅是一個科學上的標誌，當時研究人員並沒有對這一問題進行深入研究。從那以後，只有少數普通藥物做過這種性別差異的研究。事實上，僅在1999年由美國國家衛生學院舉行過一次關於這個主題的科學會議。然而事實告訴我們，對這一領域的研究不應該僅僅停留在學術方面，因爲已有報道指出，由於藥物代謝率的不同已導致一些婦女的死亡。 臨牀用藥面臨新問題 同一藥物在相同劑量下可能對男女患者產生不同的效果 休斯頓得克薩斯州大學公共衛生學院的環境生理學教授Michael Smolensky認爲，對藥物代謝存在男女性別差異的研究之所以還沒有進行的原因之一是很難獲得資金資助。同時，這一研究很複雜，需要許多不同種類的研究對象。來自FDA婦女健康辦公室的主任Susan Wood則認爲，這個問題與臨牀密切相關。從過去的用藥史上推測，藥物在人羣中的個體差異可掩蓋其性別差異。然而在過去的幾十年內，已有數據顯示，藥物的累積作用對婦女的健康造成了危害，所以將藥物的性別差異作爲一個嚴重的問題來研究已經是時候了。 藥物代謝的性別差異一部分可能是由於激素的作用，其它起作用的因素還包括飲食、體重、抽菸、飲酒、其它藥物、日照時間、年齡等。總的來說，絕經前的婦女對許多藥物的代謝都比男性快，如治療哮喘的藥物茶鹼、抗生素類藥物紅黴素、消炎藥物甲基強的鬆、治療癲癇的抗驚厥藥苯妥英類衍生物等。然而，婦女對抗抑鬱藥的代謝似乎較慢。有部分學者認爲，阻滯鉀離子通道的藥物對女性的作用比對男性強。 事實拉響警報 特非那定引發年輕婦女患上尖端扭轉型室性心動過速 一個影響深遠的例子就是，當一小部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定時，由於性別對藥物反應的差異而引發致命的尖端扭轉型室性心動過速，對婦女極有害，有可能導致患者意外死亡。這個事件使人們開始注意到：藥物反應存在性別差異。特非那定後來撤出市場。 特非那定之所以會引起心律紊亂，是由於心臟除極化和復極化之間的QT間期被延長。曾廣泛研究過藥物對QT間期影響的學者Raymond Woosley說，我們應該早就知道特非那定對婦女有害，因爲幾十年前我們就知道婦女的QT間期比男性要長。這並非由於藥物代謝方面的不同，而是由於對藥物反應的不同，婦女心臟對藥物的敏感度要比男性高出一倍。 有研究者認爲是性激素使QT間期發生改變。從兒童至青春發育前期，男女的QT間期都是一樣的，男性從青年時期開始，QT間期逐漸變短，原因是青春期到來時，性激素的明顯改變影響了調節QT間期的細胞鉀離子通道的活性。 大約有40種正在使用的藥物可以延長某些患者的QT間期，其中有少數藥物已被取締。Woosley 說：“無論是已在市場上流通的，還是正在生產過程中的藥物都存在這一普遍問題。” 機理初探 男女激素分泌脈衝的波動性不同導致藥物代謝的差異 美國賓夕法尼亞大學的生物學教授Bernard Shapiro等在1995年出版的《國際生物化學和細胞生物學雜誌》上報告，他們通過研究大鼠肝臟細胞色素酶P450（或CYP）對藥物代謝的作用，發現雌雄大鼠表達P450的亞型不同。同時通過對培養的人體肝細胞的研究，發現人體P450有40至50種不同的亞型，而且每一個個體表達用於藥物代謝的P450數量也不同。總之，男性和女性表達不同的P450亞型，或表達相同的P450亞型，但數量不同。 P450s的表達是由生長激素決定的，Shapiro的小組發現雌雄大鼠在24小時的週期裏以不同的脈衝波形分泌生長激素。可測出在P450s的生理週期內，女性的生長激素分泌脈衝數更多，但男女性在24小時的週期內的分泌脈衝數還是相同的。相比而言，女性的分泌脈衝較小而連續，男性的分泌脈衝較大而間斷。 細胞生物學研究表明：並非有激素，細胞就能產生應答，只有當激素分泌脈衝發生變動時，細胞纔有應答。據Shapiro介紹，已經有證據表明人體內的情況也是這樣。由此，一些藥物代謝在不同性別上的差異可以歸結爲由於男女激素分泌脈衝的不同而導致肝藥酶在表達上的不同。 加州大學的生物學教授Leslie Benet正在研究肝藥酶細胞色素P450．3A和轉運因子P－糖蛋白的藥物底物，這些蛋白質共同完成藥物代謝功能。大約有一半以上的藥物，如抗癌藥、免疫抑制劑、蛋白水解酶抑制劑和心血管疾病藥物均由P450．3A分解，轉運因子則負責將藥物從那些並沒有發生病變的細胞中運走。 目前，藥物研究者們認爲，轉運因子在藥物代謝的性別差異方面起了較大作用，它最終控制藥物與肝腸藥酶的結合。Benet的研究小組推測，轉運因子的作用受婦女月經週期雌激素和孕激素的波動影響。正在進行的研究表明，P糖蛋白存在於陰道、子宮內膜組織中，還可能存在於其它組織內，其水平隨着婦女月經週期變動，黃體中期高，卵泡期低。Smolensky強調，正是由於這種波動性，使對於生理週期的時間藥理學研究以及對於月經週期的藥物動力學、藥效學的研究顯得非常重要，這樣有利於更好地瞭解藥物的不同功效和代謝。 女性癲癇患者對苯妥英的反應對於說明藥物在人體內的代謝存在性別差異是一個很好的例子。苯妥英類抗驚厥藥用於治療癲癇發作，但是由於它在婦女月經前清除很快，癲癇常在此階段發生。因此，部分婦女需改用卡馬西平。 藥物存在性別差異的原因也可能就在藥物本身。紐約州立大學的藥學教授William J． Jusko在1993年發現，婦女代謝皮質類固醇甲基強的鬆較男性快，並且通過測量血液的氫化可的鬆濃度和淋巴細胞計數，發現婦女對類固醇效應比男性敏感。而在去年，Jusko的研究小組又發現男女對氫化潑尼鬆代謝不存在明顯的差異。這兩種藥物除了附加結構甲基外，其餘都相同，由此推測，甲基很可能是藥物代謝性別差異的原因。 對應舉措 FDA制定監控數據庫，各項研究進展有待推進 去年夏天，美國政府總審計局報告，FDA未能有效監控藥物的療效和安全性在性別差異方面的分析數據。而FDA並未對這一報告的內容提出異議。FDA官員Wood說，在改進性別分析的報告以前，已經採用了一定的機制進行監控，如制定人口統計工作表和標準化的審閱者格式。Wood說，“我們並非危言聳聽，雖然嚴重的問題暫時還沒有出現，但已有足夠的證據提示藥物在使用中存在性別差異，這促使我們對此進行更多的研究。”FDA正在制定一種可以用性別、種族、年齡和其他變量因素對臨牀試驗中的人口統計學進行監控的數據庫。（主任醫師 容小翔 ）
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