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邱錄貴教授:中國醫學科學院北京協和醫學院二級主任醫師/教授,博士生導師,中國醫學科學院血液病醫院淋巴腫瘤中心主任,天津市臍帶血造血乾細胞庫醫學主任,我國淋巴腫瘤學科的主要學科帶頭人。
  多發性骨髓瘤屬於淋巴瘤的一種,是由漿細胞惡性增生引起的一種惡性腫瘤,正常情況下漿細胞在我們機體中分泌各種免疫球蛋白,是我們機體免疫功能的重要組成部分。多發性骨髓瘤以中老年人發病為主,我國國內的發病率為十萬分之二到三,我國每年發病兩萬到三萬左右。
權威專家邱錄貴主任帶您全面了解多發性骨髓瘤

  

  北方網健康專稿:多發性骨髓瘤是起源於生發中心後終末分化的B淋巴細胞(漿細胞)的惡性克隆性疾病,廣義上也屬於淋巴瘤的一種類型,特征為單克隆漿細胞在骨髓中增殖並合成分泌單克隆免疫球蛋白,導致高鈣血癥、腎功能損害、貧血和骨質破壞等終末器官損害。從流行病學上來說,MM佔所有惡性腫瘤的1%,血液腫瘤的10%。MM的發病率有明顯的種族差異,美國非洲裔人群發病率最高,達到12~15/10萬,白種人群為5~6/10萬,而亞裔人群僅2~3/10萬。這是一種主要發生在中老年人群的惡性腫瘤,中位發病年齡在65歲左右。隨著老齡化及工業化,近十幾年來,我國的多發性骨髓瘤病人呈現明顯的增加趨勢,但缺乏確切的流行病學統計資料,參照周邊國家和我國香港及臺灣省的資料,估計發病率在2.0~3.0/10萬,每年新發病例在2.0~3.0萬左右。

  多發性骨髓瘤有四個主要的臨床表現:  

  臨床上常見的表現有四大主癥,即骨痛、腎功能損傷、貧血和高鈣血癥。

  骨髓瘤骨病:是MM的重要特征之一,主要表現為骨痛、骨骼腫塊和病理性骨折。骨痛可見於70%以上的患者,常為首發癥狀,其中以腰?部最常見,其次為胸骨、肋骨和其他部位。早期疼痛較輕,可為間歇性或游走性,晚期疼痛劇烈,呈持續性,可隨活動、負重而加重。骨骼腫塊是骨髓瘤細胞增生和向髓外浸潤形成的骨骼局灶性隆起,主要見於胸骨、肋骨、顱骨、鎖骨、脊椎和四肢長骨遠端。腫塊大小不等,局部質硬,有彈性或有聲響,有時骨皮質可有波動感,多伴有壓痛,易發生病理性骨折。部分患者也可以發生髓外腫塊。病理性骨折可見於高達40%的患者,常見於脊椎骨,尤其是胸腰椎,其次是肋骨、四肢長骨。磁共振技術提高了MM患者中骨折的發現率。多數研究顯示病理性骨折是MM中的不良預後因素。

  腎髒損害: 50%?70%的患者有蛋白尿、血尿、管型尿甚至腎功能不全。患者多以水腫、腰痛就診,檢查發現尿本周蛋白陽性和/或腎功能異常。造成腎髒損害的原因有:大量輕鏈經腎小球濾過後被近曲腎小管重吸收,導致細胞變性,腎小管損害;M蛋白在腎組織內沈積導致腎單位的破壞;高鈣血癥、高尿酸血癥導致結石形成,影響腎功能;淀粉樣物質沈積;瘤細胞浸潤等。

  血液學相關表現:最常見的是貧血,是骨髓瘤最常見的癥狀之一,見於50%?70%的患者。造成貧血的原因有:瘤細胞增生抑制骨髓造血功能,腎功能不全導致促紅細胞生成素分泌不足,紅細胞壽命縮短,出血和化療抑制等。貧血程度與腫瘤負荷有一定的相關性。出血:出血見於10%?20%的初診患者,主要表現為粘膜出血和皮膚紫癜,嚴重者可發生內髒出血和顱內出血。出血的主要原因是血小板減少和凝血功能障礙。

  高鈣血癥:血鈣大於2.58nmol/L即為高鈣血癥,可以見於10%?30%的初診患者。臨床表現為惡心、嘔吐、頭痛、厭食、煩渴、多尿、脫水,甚至發生嗜睡、昏迷、心律失常而致死。血鈣昇高的原因主要是M蛋白與鈣結合,導致血中結合鈣昇高,其次,廣泛溶骨性損害導致骨鈣釋放,血鈣昇高。

  其它臨床表現:包括感染、高粘滯綜合征、淀粉樣變性和神經損傷。

  感染:是多發性骨髓瘤患者的常見初診表現,也是治療過程中的嚴重並發癥和MM患者的主要死亡原因之一。主要是受到疾病影響導致機體體液及細胞免疫功能低下所致。

  高粘滯綜合征:是由於血液粘滯度增加影響血液循環,尤其是微循環障礙,導致組織缺血缺氧,引起一系列臨床癥狀,稱之為高粘滯綜合征。臨床主要表現為紫癜、瘀斑、頭暈、耳鳴、視物模糊、手足麻木等,嚴重時導致意識障礙,甚至昏迷。

  淀粉樣變性:是蛋白質與糖類物質形成的復合物在組織中沈淀引起的病變,其中蛋白質主要是免疫球蛋白和/或輕鏈。發生率約15%。受累組織廣泛,臨床表現主要取決於受累部位,如舌腫大,腮腺腫大、心髒擴大、心肌肥厚、皮膚苔蘚樣變、腎功能不全、腹瀉、皮膚出血、外周神經病變等。

  神經系統損害: 5%?15%的患者初診時存在神經系統癥狀。表現為肢體麻木、疼痛、活動障礙等,嚴重者括約肌失控或癱瘓。主要原因有骨髓瘤、病理性骨折造成脊髓或神經根受到壓迫;腫瘤浸潤、淀粉樣變性或高粘滯血癥導致的周圍神經病變;罕見中樞神經系統浸潤導致相關腦神經癥狀等。  

  

  如何早期發現和診斷多發性骨髓瘤?

  多發性骨髓瘤的診斷相對簡單,多數患者通過骨髓穿刺及血、尿的異常M蛋鑒定等檢查就可以得到診斷。但由於多發性骨髓瘤在我國的發病率較低,非血液科醫生和大眾對這個疾病了解甚少,加之臨床表現沒有特異性,特別是一半以上的病人是以骨痛和腎功能損害等非血液學表現為首發和主要臨床表現,因此臨床上極易漏診和誤診。我國幾個主要骨髓瘤診治中心的統計均顯示,我國多發性骨髓瘤患者首次就診的漏診和誤診比例高達60%~70%。大家都知道,對疾病而言,早發現、早診斷、早治療,纔能讓更多的患者病情得到緩解,甚至完全康復。

  在我國,早期發現和診斷的多發性骨髓瘤的關鍵在於提高非血液科醫生,特別是骨科、腎髒泌尿科和中醫科醫生對這一疾病的認識。因為多數骨髓瘤的患者往往因骨痛等骨病的臨床表現首先就診於骨科和中醫及理療(按摩)科,或者因為尿泡沫多或尿檢發現尿蛋白,甚至腎功能衰竭而首先就診於腎髒及泌尿科。如果這些科室的醫生能夠認識這一疾病,對有這些表現的但又不是典型的骨科和腎科疾病患者時,考慮到多發性骨髓瘤的可能,請血液科醫生會診,進行骨髓穿刺、血和尿和M蛋白檢查,就可以使更多的患者在較早期得到正確的診斷和治療。  

  讓更多的民眾了解這一疾病也是減少多發性骨髓瘤漏診和誤診的重要環節。當一個人特別是40歲以上的中老年人出現不明原因的骨痛、腎功能損傷、神經功能異常及前述這些臨床表現,體檢發現有尿蛋白、血沈異常加快、血免疫球蛋白昇高等情況時,想到去血液科就診排除多發性骨髓瘤。特別要強調的是,出現不明原因骨痛時,一定要先排除骨骼的器質性病變,不要輕易去進行中醫及理療按摩,以免發生骨折等嚴重的並發癥。

  多發性骨髓瘤預後怎麼樣?

  多發性骨髓瘤是一種異質性極大的腫瘤,中位生存時間3?5年,范圍由數月到十餘年不等。MM診斷明確後,應該對患者進行預後分析和危險度分層,以區分不同預後的患者,以期選擇兼顧生存時間和生存質量的最佳治療方式。

  影響多發性骨髓瘤預後的主要因素包括主要反映腫瘤負荷的臨床分期(即D-S分期)、通過血清血β2微球蛋白和血清白蛋白水平間接反映腫瘤負荷與體能狀態的國際預後分期(ISS分期)、主要反映腫瘤生物學特征的細胞分子遺傳學異常、年齡等。其中細胞分子遺傳學異常對多發性骨髓瘤的預後影響最為明顯。臨床上我們通常會給新診斷的骨髓瘤患者進行瘤細胞的FISH檢測以明確其遺傳學異常,常見的主要遺傳學異常包括:13q缺失、1q21擴增、IgH異位及17p(p53)缺失等,其中以17p(p53)缺失對預後的影響最大。臨床上我們對這些因素進行綜合分析後將病人分為預後良好(低危)、預後中等(中危)和預後不良(高危)三組,低危和高危組各佔15%~20%,中危組佔50%~70%的患者。按照現有的規范治療,低危組中位生存在10年~12年,部分患者甚至可以獲得臨床治愈;而高危組患者的中位生存則僅有2~3年;居於多數的中危組患者中位生存時間5~7年。

  除了上述因素影響多發性骨髓瘤的預後外,治療方式(藥物)及緩解的質量對骨髓瘤患者的生存具有同樣重要的影響。既往傳統化療時,骨髓瘤患者的緩解率只有50%左右,中位生存時間只有2~3年。近15年來通過廣泛應用自體造血乾細胞移植和新藥的治療,治療的有效率(緩解率)提高到了90%左右,中位生存延長到5~7年。

  

  

  多發性骨髓瘤如何治療?

  多發性骨髓瘤的治療大致可以分為三個階段或時代。

  傳統化療時代:上世紀60年代至90年代末期(我國大概至2008年左右年)。主要以細胞毒性藥物聯合皮質激素進行聯合化療,常用藥物包括烷化劑馬法蘭、環磷?胺,?環類藥物阿霉素、表阿霉素,以及皮質激素類藥物潑尼松、地塞米松等。常用的方案包括MP、M2、VAD及大劑量地塞米松等,其中MP和大劑量地塞米松至今仍然是多發性骨髓瘤治療的常用基礎方案。

  新藥時代:上世紀末本世紀初至2015年。以第一代和第二代免疫調節及抗血管新生作用為主的藥物沙利度胺和來那度胺(瑞復美),和第一代蛋白?體抑制劑硼替佐米(萬珂)為代表,聯合傳統化療藥物的廣泛應用顯著提高了多發性骨髓瘤治療的近期療效(緩解率)和遠期療效(生存期)。  

  新型新藥時代:2015年美國FDA批准了包括第三代免疫調節劑泊馬度胺、第二代蛋白?體抑制劑卡非佐米(2013年)和依沙佐咪、抗體靶向藥物Daratuzmab(抗CD38單抗)和Eluzumab(抗抗CS-1單抗)、以及抗甲基化藥物Panbinstat等6個新型抗骨髓瘤藥物上市,多發性骨髓瘤的治療進入一個新時代。

  因此,目前治療多發性骨髓瘤的藥物大致包括四大類。一是傳統細胞毒性藥物,包括烷化劑(如馬法蘭、環磷?胺)、?環類藥物如阿霉素和皮質激素;二是免疫調節和抗血管新生藥物,包括沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺;三是蛋白?體抑制劑,包括硼替佐米、卡非佐米和依沙佐咪;四是單克隆抗體靶向藥物,包括Daratuzmab(抗CD38單抗)和Eluzumab(抗抗CS-1單抗)。

  臨床上對於多發性骨髓瘤大致分為兩個群體來進行治療,即適合做自體造血乾細胞移植(ASCT)的相對年輕、體能狀態良好的患者,和不適合移植的老年體弱患者。

  適合ASCT患者是指年齡<65歲且沒有移植禁忌癥的患者。這部分患者相對年輕和具有較好的髒器功能,能夠耐受較為強烈的化療。目前,這部分患者整體治療包括誘導、ASCT鞏固、維持治療等幾個階段。

  移植前誘導治療階段,通常以1-2個新藥+地塞米松為基礎,聯合一個烷化劑或?環類藥物組成的方案,常用的方案包括以硼替佐米為基礎的BD、BCD和PAD方案,以來那度胺為基礎的RD、RCD和RAD方案,以沙利度胺為基礎的TD、TCD和TAD方案,以及兩個新藥聯合的方案如VTD和VRD方案。在我們中心,對於年輕體能狀態良好的高危患者,誘導治療可能會采用更強烈的    V-DECP和VD-PACE等多藥聯合方案,以期克服耐藥取得更好的療效。

  一般是在誘導化療後3-4個療程後療效達到PR及以上後進行自體外周血乾細胞動員及ASCT,而不必一味追求CR後再行ASCT。這樣一方面保證了ASCT前患者具有較小的腫瘤負荷,同時避免過度化療後出現『貧動員』。如果有可能,我們會盡量收集夠兩次移植的乾細胞量,一份用於一線移植,一份長期保存用於復發後的解救治療。臨床常用的乾細胞動員方案:標准方案是大劑量環磷?胺聯合粒細胞集落刺激因子。臨床上最常用於骨髓瘤移植預處理的方案是大劑量馬法蘭(200mg/m2),對於高齡以及腎功不好的可以適當減量。

  不適合移植的患者是指年齡在65-70歲以上、有重要髒器功能損傷及體能狀態差的不能耐受強烈治療的患者,這類患者的治療大致分為多療程誘導及鞏固和維持治療兩個階段。誘導鞏固治療通常以MP或低劑量地塞米松(d)為基礎,聯合1~2個新藥進行6至12個療程的治療,以達到最佳療效後再進行維持治療。常用的方案包括:硼替佐米為基礎的VMP、Bd、BCd方案,以來那度胺為基礎的MPR、RCD和RAD方案,以沙利度胺為基礎的TD、TCD和TAD方案,以及兩個新藥聯合的方案如VTD和VRD方案等。

  多發性骨髓瘤的治療強調整體持續治療。在造血乾細胞移植和多療程誘導鞏固治療後,患者獲得了最佳療效後進入維持治療階段,以使疾病的平臺期(高質量緩解無進展)得到盡可能的延長,進而生存期得到顯著延長。目前用於維持治療的主要藥物是免疫調節劑沙利度胺和來那度胺,可以單藥應用,亦可以聯合小劑量皮質激素。維持治療的時間尚未統一,有固定周期(通常2年),也可以持續應用至疾病進展或不能耐受。

  特別需要指出的是,自體造血乾細胞移植移植不僅在傳統化療時代顯著改善了骨髓瘤患者的生存,大量的臨床研究均一致證實即使在新型新藥時代仍然具有不可替代的作用。由於我國的經濟發展相對落後,特別是地區間的不平衡,我國多發性骨髓瘤的治療仍處於傳統化療和新藥治療時代,自體造血乾細胞移植的地位更加重要。

  大多數骨髓瘤患者不能治愈,經過數月至數年的平臺期後將復發進展,每次復發後其緩解質量和緩解期會縮短。病人復發後,醫生將根據病人復發時的疾病狀況、預後分層、既往的治療方案、治療反應和耐受性等綜合分析,來決定解救治療的策略和方案。新藥臨床試驗是復發進展的骨髓瘤患者的最佳選擇。目前我中心正在進行CD38單抗(Daratuzmab)、卡非佐米、泊馬度胺和CPT等幾種新藥的注冊臨床試驗,是符合入組條件的復發難治骨髓瘤患者的最佳選擇。此外,以BCMA Car-T和TCR-T細胞免疫治療對難治復發骨髓瘤也顯示良好的作用,我中心即將啟動這兩種細胞治療的臨床試驗。

  對癥支持治療是多發性骨髓瘤整體治療的重要組成部分。主要包括以雙膦酸鹽為主的骨髓瘤骨病的防治、骨髓瘤腎病的治療、改善貧血的促造血治療、感染的預防和治療。

  多發性骨髓瘤病人和家屬如何配合醫生的診療?在家如何進行護理和照料??

  由於骨病、腎功能損傷、貧血、感染及神經炎等並發癥,骨髓瘤患者的生活能力和生活質量較低,嚴重者甚至失去自主生活能力。因此,家人的護理和家庭調理顯得十分重要。

  首先,患者和家屬需要了解和認識這一疾病,盡量配合醫護人員的診療和護理。

  在家庭護理上主要注意以下幾點:要了解多發性骨髓瘤的治療是個長期的過程,注意情緒舒緩;勞逸結合,尤其中老年人,注意不要過度勞累,勿使勞過度;MM病人易出現病理性骨折,故應注意臥床休息,避免負重等勞動或運動,但應盡可能避免長期臥床。長期臥床將加重骨質損害、產生褥瘡、墜積性肺炎等;注意保暖,避免著涼,室內保持空氣新鮮,定期空氣消毒。飲食調理:飲食宜清淡,營養均衡。忌食肥甘厚味以及生冷、辛辣及不潔之品。可適當飲用牛奶。有腎功能損傷者、還應采用低鹽飲食。

  總結:多發性骨髓瘤是日趨常見的老年血液腫瘤,臨床上缺乏特征性表現,容易漏診和誤診,需要提高對這一疾病的認識,以早發現早診治。隨著自體造血乾細胞移植和新藥的廣泛臨床應用,骨髓瘤的療效越來越好,生存期顯著延長,並逐漸成為一種可治、可控的慢性疾病。

 

  邱錄貴教授簡介:

  邱錄貴教授現為中國醫學科學院北京協和醫學院二級主任醫師/教授,博士生導師,任中國醫學科學院血液病醫院淋巴腫瘤中心主任,兼天津市臍帶血造血乾細胞庫醫學主任。主要研究方向:淋巴腫瘤的分子發病機制與有效治療策略,造血乾細胞移植臨床與相關基礎。目前擔任國際骨髓瘤工作組專家、中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會侯任主任委員、中國臨床腫瘤學會淋巴瘤聯盟副主席、中華醫學會血液學分會委員白血病淋巴瘤學組副組長、天津市血液腫瘤專業委員主任委員等職。邱錄貴教授是我國淋巴腫瘤學科的主要學科帶頭人,他不僅個人在淋巴腫瘤的診治中積累了豐富和獨到的經驗,而且長期致力於中國淋巴腫瘤的精准診斷和規范化預後分層治療的研究和推廣應用,為提高我國的淋巴腫瘤診治水平做出了重要貢獻。

  門診時間:周一上午、周三下午

稿源:天津北方網 編輯:李娜 2017/07/27
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