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糖尿病酮症酸中毒是由於血糖急劇升高引起的胰島素的嚴重不足激發的酸中毒。糖尿病酮症酸中毒發病的基本環節是由於胰島素缺乏和胰島素反調節激素(即升糖激素)增加,導致糖代謝障礙,血糖不能正常利用,結果血糖增高,脂肪分解增加,血酮增多和繼發代謝性酸中毒與水、電解質平衡紊亂等一系列改變。升糖激素包括胰高糖素、腎上腺素、糖皮質激素和生長激素,其中,胰高糖素的作用最強。胰高糖素分泌過多是引起DKA發病的主要因素。由於胰島素及升糖激素分泌雙重障礙,患者體內葡萄糖運轉載體功能降低,糖原合成與糖的利用率下降,糖原分解及糖異生加強,血糖顯著增高。同時,由於脂肪代謝紊亂,遊離脂肪酸水平增加,給酮體的產生提供了大量前體,最終形成了酮症酸中毒。
DKA時,機體發生的病理生理變化主要表現在以下幾方面:
1、高血糖 DKA患者的血糖多呈中等程度的升高,常爲300~500mg/dl,除非發生腎功能不全,否則多不超過500mg/dl。造成患者高血糖的原因包括胰島素分泌能力的下降,機體對胰島素反應性降低,升糖激素分泌增多,以及脫水、血液濃縮等因素。
高血糖對機體的影響包括:①影響細胞外液滲透區,一般血糖每升高5.6mmol/L (100mg/dl)血漿滲透壓相應升高5.5mmol/L(5.5mOsm/kg),細胞外液高滲引起細胞內液向細胞外移動,細胞脫水,而細胞脫水將導致相應器官的功能障礙。②引起滲透性利尿,DKA時增高的血糖由腎小球濾過可比正常的5.5~11.1mmol/(L·min)要高5~10倍,而近端小管回收糖的最大能力爲16.7~27.8mmol/(L·min),多餘的糖由腎臟排出的同時,帶走水分和電解質,進一步導致水鹽代謝紊亂。
2、酮症和(或)酸中毒
(1)酮體的組成和代謝:酮體是脂肪β氧化不完全的產物,包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮3種組分(圖3)。其中乙酰乙酸爲強有機酸,能與酮體粉發生顯色反應;β-羥丁酸爲乙酰乙酸還原產物,亦爲強有機酸,在酮體中含量最大,約佔酮體總量的70%;丙酮則爲乙酰乙酸脫羧產物,量最少,呈中性,無腎閾,可從呼吸道排出。正常人血酮體不超過10mg/dl,酮症酸中毒時可升高50~100倍,尿酮陽性。
脂肪酸β氧化的產物乙酰CoA,既是酮體的前身物,又是酮體消除的必然途徑,乙酰CoA是與糖代謝的產物草酰乙酸結合形成檸檬酸,然後進入三羧酸循環而被利用的,如無充足的糖代謝產物草酰乙酸,酮體的消除即出現障礙。
(2)脂肪分解增加:DKA病人脂肪酸分解的主要原因包括胰島素嚴重缺乏不能抑制脂肪分解,糖利用障礙,機體代償性脂肪動員增加;以及DKA時生長激素,胰高糖素和皮質醇等促進脂肪分解的激素增加等因素所致。
(3)高酮血癥:DKA病人脂肪分解增加,產生大量的遊離脂肪酸和甘油三酯,大量遊離脂肪酸在肝內經β-氧化及與輔酶A(CoA)和ATP耦聯形成乙酰CoA,大量乙酰CoA使肝內產生的酮體增加,超過正常周圍組織氧化的能力而引起高酮血癥。
(4)酸血癥和酮症酸中毒:酮體中的β-羥丁酸和乙酰乙酸都是強酸,血酮增高使血中有機酸濃度增高(正常的6mmol/L),同時大量有機酸從腎臟排出時,除很少量呈遊離狀態或被腎小管泌[H]中和排除外,大部分與體內鹼基結合成鹽而排除,造成體內鹼儲備大量丟失而致酸中毒,當血pH值降至7.2時可出現典型的酸中毒呼吸(Kussmaul呼吸),pH值<7.0時可致中樞麻痹或嚴重的肌無力甚至死亡,另外酸血癥影響氧自血紅蛋白解離導致組織缺氧,加重全身狀態的惡化。
DKA時知覺程度的變化範圍很大,不論其意識狀態爲半清醒或昏迷,當血漿HCO-3≤9.0mmol/L時,有人認爲均可視之爲糖尿病酮症酸中毒昏迷(diabetic ketoacidosis and coma,DKAC)。當血HCO-3降5.0mmol/L以下時,則預後極爲嚴重。
3、脫水 DKA時血糖明顯升高,同時大量酸根產生,滲透性利尿及排酸失水,加上呼吸深快失水和可能伴有的嘔吐、腹瀉引起的消化道失水等因素,均可導致脫水的發生。脫水的原因有:①高血糖引起的滲透性利尿;②蛋白質和脂肪分解增加,大量酸性代謝物排出時帶走水分;③病人入水量不足,特別是老年病人。脫水引起血容量不足,血壓下降甚至循環衰竭等嚴重後果。
4、電解質紊亂 DKA時,由於滲透性利尿,攝入減少及嘔吐,細胞內外水分轉移入血、血液濃縮等均可導致電解質紊亂,臨牀上所測血中電解質水平可高、可低,也可正常。DKA時血Na 無固定改變,一般正常或減低,早期由於細胞內液外移可引起稀釋性低Na ,一般血糖每升高5.6mmol/L,血Na 可下降2.7mmol/L,進而可因利尿和酮體排出而致血Na 丟失增加,但如失水超過失Na 時也可致血Na 增高。血K 多降低,儘管由DKA時組織分解增加和大量細胞內K 外移以致測血K 值並不低,但其總體鉀仍低,因爲:①滲透性利尿引起大量K 丟失;②DKA時腎小管的泌[H]和制[NH4]功能受損,腎小管內Na -K 交換增加;③嘔吐和攝入量不足。因此,DKA病人只要腎功能無損害,治療時均需補鉀。
DKA時由於細胞分解代謝量增加,磷的丟失亦增加,臨牀上可出現低磷血癥。近年特別注意DKA病人由於細胞分解增加,磷在細胞內的有機結合會破壞,磷自細胞釋放出來由尿排出,約11% DKA病人血磷低,缺磷可致紅細胞2,3-二磷酸甘油減少,而影響氧自血紅蛋白解離引起組織缺氧。
此外,還應注意DKA時,由於血脂水平增高,可造成水溶性電解質成分(如血鈉)呈現假性降低。
5、組織缺氧 DKA時帶氧系統失常。高血糖致紅細胞內糖化血紅蛋白(GHb)含量增多,增強血紅蛋白與氧的親和力;缺磷時細胞內2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)降低,使血氧解離曲線左移。兩者均導致氧釋放減少,造成組織缺氧。但由於Bohr效應,即酸中毒時pH值下降,使血紅蛋白與氧親和力下降,而又可使組織缺氧在某種程度得到改善。
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